Daganatos betegségek kezelését elősegítő modell-alapú optimális szabályozási módszerek kidolgozása


ERC Starting Grant 2015

Grant címe: Tamed Cancer

Kutatásvezető: Prof. Dr. Kovács Levente

Grant tájékoztató letöltése.

További információért a Tamed Cancer ERC Stg Grant-tel kapcsolatban kérjük, látogassa meg a Tamed Cancer ERC menüpontot. (A menü angol nyelvű ismertetőt tartalmaz).


A téma kutatói

Kovács Levente Prof. Dr. Kovács Levente, egyetemi tanár
Sápi Johanna Sájevicsné Dr. Sápi Johanna, egyetemi adjunktus
Drexler Dániel András Dr. Drexler Dániel András, egyetemi adjunktus


A kutatás fő irányai

  • Tumornövekedési modell identifikációja
  • Kvázi-folytonos alacsony dózisú terápia
  • Optimális robusztus szabályozási algoritmusok
  • Személyre szabott terápia


A kutatás részletes leírása

A daganatos megbetegedések az egyik legveszélyesebb csoportját képezik manapság a betegségeknek, hiszen a legtöbb esetben halálos kimenetelűek. Az aktuális statisztikák 1,3 millió emberre becsülik a daganatos betegségekben 2011-ben elhalálozottak számát az Európai Unióban [1]. Sajnos Magyarország az összes daganattípust figyelembe véve vezeti a mortalitási statisztikát az Európai Unióban [2], [3], és világviszonylatban is az első tíz ország között szerepel. A konvencionális citotoxikus kemoterápiás kezelés lényege, hogy az alkalmazott kémiai anyagok a gyorsan osztódó tumorsejtek ellen hatnak; mivel azonban a szervezetben nem csak a tumorsejtek lehetnek osztódási fázisban, ezért a kemoterápia a szervezet egészséges osztódásban lévő sejtjeire is hatással van (ami jelentős mellékhatásokat eredményez). Mindemellett a tumorsejtek rezisztensé válthatnak az alkalmazott kemoterápiás szerrel szemben, ami újabb szerek használatát teszi szükségessé. A konvencionális kemoterápiával szemben az antiangiogenikus terápiának kevesebb mellékhatása van; valamint a kemoterápia során fellépő elsődleges rezisztenciával szemben, ha az antiangiogén terápiánál kialakul rezisztencia, akkor az sokkal jobban kezelhető, ún. másodlagos rezisztencia. Ez amiatt van, mert az antiangiogenikus terápia az endotél sejtek ellen kifejlesztett célzott terápia, szemben a kemoterápiával, mely a tumorsejtek ellen hat. A tumorsejtek egy kritikus méretig kontrollálatlanul nőnek, azonban ezen kritikus méret fölött már nem jutnak elegendő oxigénhez és tápanyaghoz az interstíciális térből, így saját érrendszerre van szükségük, mely biztosítja ezen anyagok felvételét. A saját érrendszer fejlesztéséhez a szervezet érképződését stimulálják, ezt a folyamatot angiogenezisnek nevezik [4]. Az antiangiogenikus terápia célja ezen tumor indukálta angiogenezis gátlása, azonban a klinikai gyakorlatban használt antiangiogén szerek (mint például az endostatin) nagyon drágák, adagolásuk pedig empirikus protokollok alapján történik. Összefoglalásképp, célunk az irányításelmélet eszközeinek alkalmazása az antiangiogenikus terápia optimális adagolásának kifejlesztése érdekében.

Kiindulásunkat a Harvard Egyetemen publikált, angiogenikus gátlás alatt lévő tumonövekedési modell jelentette, mely tüdődaganatos egereken végzett kísérletekkel lett validálva [5] és melynek egyszerűsített változata [6]-ben található (feltételezve, hogy a tumor térfogat és az endoteliális térfogat együtt mozog). További elméleti vizsgálatoknak alávetve az egyszerűsített modellt, a beadott inhibitor koncentrációt egy egyszerű differenciálegyenlettel írtuk le [7]. Ily módon az injekciós adagolást infúziós adagolásra cseréltük le és szimbolikus-numerikus számításokkal igazoltuk [8].

A nemlineáris modellen végzett munkaponti linearizáció, valamint a lineáris szabályozási karakterisztika (megfigyelhetőség és irányíthatóság) vizsgálata után LQ (Linear Quadratic) szabályozó és pólusáthelyezésen alapuló megfigyelőt terveztünk [9].

Ezen elsődleges eredményeink azt mutatják, hogy egy viszonylag egyszerű modell-alapú szabályozással képesek lehetünk egy optimális gyógyszeradagolásra, mely egyúttal a páciens élettartamát is meghosszabbíthatja. Nevezetesen, az optimális terápia egy intenzív kezelési periódussal kezdődhet, amely alatt a tumor térfogat jelentősen lecsökken, majd ezt egy olyan periódus követi, ami fenntartja ezt az összenyomott térfogatot, az antiangiogenikus szer minimális adagolása mellett. Ezt a minimális állapotot fenntartó fázist addig kell folytatni, amíg a maradék tumor sejteket egy másik tumorellenes terápiával el lehet pusztítani.

A jövőben elsősorban nemlineáris szabályozás és modern robusztus szabályozási struktúrák kidolgozását tervezzük, valamint modell identifikációval és verifikációval fogunk foglalkozni, klinikai szakértőkkel végzett egérkísérletek alapján.

 

 

[1] Malvezzi M., Arfé A., Bertuccio P., Levi F., La Vecchia C., Negri E.: European cancer mortality predictions for the year 2011, Annals of Oncology, 2011, doi:10.1093/annonc/mdq774.
[2] WHO, International Agency of Research on Cancer, http://www-dep.iarc.fr/.
[3] WHO, Global Health Observatory, http://www.who.int/gho/en/.
[4] A. Hoeben, B. Landuyt, M. Highley, H. Wildiers, A. T. Van Oosterom, E. A. De Bruijn, Vascular endothelial growth factor and angiogenesis, Pharmacol Rev., vol. 56, pp. 549–580, 2004.
[5] Hahnfeldt P., Panigrahy D., Folkman J., Hlatky L.: Tumor development under angiogenic signaling: A dynamical theory of tumor growth, treatment response, and postvascular dormancy, Cancer Research, 1999, Vol. 59, pp. 4770-4775.
[6] Ledzewitz U., Schatler H.: A synthesis of optimal controls for a model of tumor growth under angiogenic inhibitors, Proc. of 44th IEEE Conference on Decision and Control, and the European Control Conference, Sevilla, Spain, 2005, pp. 934-939.
[7] Drexler D. A., Harmati I., Kovács L.: Optimal control of tumor growth using antiangiogenic chemotherapy, Proc. of 3rd Int. Conf on Recent Achievements in Mechatronics, Automation, Computer Sciences and Robotics, Targu-Mures, Romania, 2011, pp. 273-284.
[8] Drexler D. A., Kovács L., Sápi J., Harmati I., Benyó Z.: Model-based analysis and synthesis of tumor growth under angiogenic inhibition: a case study, in Proc. of 18th World Congress of the International Federation of Automatic Control, Milano, Italy, 2011, pp. 3753-3758.
[9] Sápi J., Drexler D.A., Harmati I., Sápi Z., Kovács L., Linear state-feedback control synthesis of tumor growth control in antiangiogenic therapy., In: SAMI 2012 – 10th International Symposium on Applied Machine Intelligence and Informatics. Herlany, Szlovákia, 2012, pp. 143-148.

magyar